Kehadiran orang Spanyol, pada akhir abad ke-16, di tempat kota San Luis Potosí sekarang berdiri, menanggapi alasan militer, mengingat permusuhan yang ditunjukkan oleh penduduk asli Guachichil.
Orang Spanyol menaklukkan mereka dan kemudian menyatukan mereka kembali di kota San Luis untuk lebih mengontrol mereka, tetapi mereka juga membawa serta garnisun Tlaxcalans yang menetap di Mexquitic. Dengan ditemukannya tambang San Pedro pada tahun 1592 dan akibat pengembangan pertambangan, para penambang bernegosiasi dengan Juan de Oñate dan penduduk asli untuk menetap di dataran San Luis Mexquitic, kemudian San Luis Minas del Potosí, di mana mereka memasang keuntungan pertanian dan rumah mereka. Kota baru, yang akan dikenali seperti itu pada pertengahan abad ketujuh belas, menerima garis besar pemukiman Spanyol di Amerika: kisi kotak-kotak, dengan alun-alun utama di tengah dan katedral serta rumah-rumah kerajaan di sisinya. Namun karena pembangunan gereja dan biara yang besar, serta adanya kawasan pertambangan dan beberapa arus air, perluasan kota harus mengorbankan keteraturan geometrik jalannya, sehingga berada di luar sektor pusat. Mereka tidak lurus atau lebarnya sama, memberikan tampilan yang sangat asli untuk San Luis Potosi.
Tidak seperti kota asal pertambangan lainnya, seperti Guanajuato atau Zacatecas, ketidakteraturan di San Luis tidak mencapai karakter labirin. Seperti di kota-kota kolonial lainnya di Meksiko, kemakmuran pertambangan dan perdagangan pada akhir abad ke-17 dan awal abad ke-18 menyebabkan rekonstruksi bangunan keagamaan utama, seperti kuil dan biara San Francisco (yang saat ini menampung Museo Regional Potosino). ), di mana kapel Aranzazú dan Kuil Ordo Ketiga ditambahkan, serta paroki lama dan katedral saat ini, yang pada abad ke-19 terus menerima karya dekorasi baru, dan tempat suci Guadalupe, dari paruh terakhir Abad ke-18, karya pembangun Felipe Cleere. Juga dari waktu dan penulis yang sama adalah bangunan tua Cajas Reales, di depan alun-alun.
Dari akhir abad ini dan dari Miguel Constanzó yang terkenal (penulis gedung La Ciudadela di Mexico City) adalah Rumah Kerajaan baru, yang sekarang menjadi Istana Pemerintah. Contoh arsitektur sipil yang baik adalah rumah Ensign Manuel de la Gándara. Salah satu kuil kolonial, yaitu kuil El Carmen, dari pertengahan abad ke-18, menunjukkan fasad menarik yang dihiasi dengan kolom-kolom Solomonic (spiral) yang dikelilingi oleh karangan bunga batu. Altar emasnya (kecuali yang utama) adalah salah satu dari sedikit yang bertahan di kota ini terhadap perubahan mode yang, pada akhir Koloni, menggantikannya dengan yang neoklasik.
Rumah-rumah tua San Luis menawarkan contoh bangunan batu yang sangat bagus di fasad dan terasnya. Sekularisasi kehidupan yang progresif di Meksiko pada akhir masa kolonial dan awal era kemerdekaan, membuat arsitektur sipil menjadi semakin penting di kota ini juga. Arsitek terkenal Francisco E. Tresguerras membuat proyek Teater Calderón pada dekade pertama abad ke-19, dalam gaya neoklasik yang dominan pada tahun-tahun itu. Pada periode yang sama Kolom alun-alun didirikan dan akuaduk di Cañada del Lobo dibangun, dengan Caja de Agua yang indah, karya Juan Sanabria, yang mengidentifikasi San Luis Potosí. Selama Porfiriato, Teater La Paz dibangun, dengan karakter klasik dan simbol kota yang sama, karya José Noriega.
